突破類鴉片藥物困境：FDA 批准新型止痛藥 Suzetrigine

作者：楊琢琪醫師


Suzetrigine 的主要目標是周邊神經系統中疼痛受體（nociceptors）上的 NaV1.8 電壓閘控鈉離子通道（voltage-gated sodium channel），在傳遞傷害性刺激引起的疼痛信號路徑中，NaV1.8 通道扮演關鍵角色。


止痛藥終於要再次走出新局面了嗎？


自從 19 世紀初嗎啡等類鴉片化合物被萃取出來之後，至今兩百多年的時間裡，儘管歷經許多風風雨雨，類鴉片止痛藥仍是醫界有點頭大卻又不得不用的止痛主力。雖然類鴉片藥物的濫用問題逼著藥廠尋找替代品，但在過去幾十年裡，只有劑型設計和類鴉片作用受體（opioid receptors）的微小改變，整體來說仍籠罩在類鴉片藥物的陰影之下。

過去雖有一些企圖以其他作用機轉來達到減輕疼痛的藥物運用，例如作用於 COX（cyclooxygenase）路徑的乙醯胺酚（acetaminophen）和非類固醇消炎藥（NSAID）、作用於鈉離子通道的 carbamazepine、作用於鈣離子通道的 gabapentin 和 pregabalin（利瑞卡），可惜至今仍因種種侷限而未能和嗎啡、芬太尼等類鴉片藥物抗衡。但這個局面或許將在今（2025）年迎來新的轉機！


急性疼痛的新戰友：Suzetrigine


2025 年 1 月 FDA 核准新藥 Suzetrigine（商品名 Journavx，研發階段的代號是 VX-548）用於治療成人中重度急性疼痛。這是一個什麼樣的藥物？它有機會取代類鴉片止痛藥嗎？讓我們一起來看看：


選擇性鈉離子通道抑制劑 Suzetrigine 

  • 作用目標：Suzetrigine 的主要目標是周邊神經系統中疼痛受體（nociceptors）上的 NaV1.8 電壓閘控鈉離子通道（voltage-gated sodium channel），在傳遞傷害性刺激引起的疼痛信號路徑中，NaV1.8 通道扮演關鍵角色。
  • 作用方式：Suzetrigine 是一種高選擇性的 NaV1.8 抑制劑。它通過結合在 NaV1.8 通道的第二電壓感應域（VSD2），將鈉離子通道穩定在關閉狀態，從而抑制鈉離子流入細胞，降低神經元的興奮性，並減少疼痛信號的傳遞。
  • 特殊性：這種作用機制屬於變構抑制（allosteric inhibition），與傳統局部麻醉劑（如 lidocaine 或 bupivacaine）直接阻斷鈉離子孔道的作用方式不同，也異於 carbamazepine 無差別的鈉離子通道抑制，因此更聚焦於疼痛調控，而且也大幅避免了心臟和中樞神經的毒性。
  • 選擇性：體外實驗顯示，Suzetrigine 對 NaV1.8 的選擇性非常高，對其他鈉離子通道亞型 (NaV1.1-NaV1.7, NaV1.9) 的抑制作用則極低，有助於減少副作用的產生。
  • 作用區域：由於 NaV1.8 主要分布在周邊神經的背根神經節（DRG）與 C 纖維，因此 Suzetrigine 理論上不會影響中樞神經系統，也不會像類鴉片藥物有成癮的問題。


與其他止痛藥物的比較


作用機轉、適用情境與副作用之異同表格


臨床應用

  1. 急性疼痛控制：Suzetrigine 在腹部整形手術和拇趾外翻切除手術後的臨床試驗中，均顯示出顯著的止痛效果，且與類鴉片類藥物（如氫可酮＋乙醯胺酚）的效果相當。
  2. 與其他藥物併用：Suzetrigine 可與局部麻醉劑（如 lidocaine 或 bupivacaine）併用，產生加成效果，而不會相互干擾。
  3. 不良反應：臨床試驗中最常見的不良反應為皮膚瘙癢、肌肉痙攣、血液 CPK（creatine phosphokinase）數值上升和紅疹；目前還沒有發現嚴重的副作用或併發症。


使用限制與禁忌症

  • 嚴重心臟疾病：雖然 Suzetrigine 對於其他鈉離子通道作用甚微，但仍不能排除造成傳導阻滯的可能性，因此用於有嚴重心臟疾病的患者應謹慎評估。
  • CYP3A 抑制劑：Suzetrigine 應避免與強效 CYP3A 抑制劑併用，因為這會顯著增加 Suzetrigine 及其活性代謝物 M6-SUZ 的暴露量，可能導致嚴重的不良反應。
  • CYP3A 誘導劑：應避免與強效或中度 CYP3A 誘導劑併用，因為這會降低 Suzetrigine 及其活性代謝物 M6-SUZ 的暴露量，可能降低藥效。
  • 葡萄柚：在使用 Suzetrigine 期間，應避免食用含有葡萄柚的食物或飲料，因為葡萄柚會影響 CYP3A 的活性。
  • 肝功能不全：
    • 嚴重肝功能不全（Child-Pugh Class C）患者禁用 Suzetrigine。
    • 中度肝功能不全（Child-Pugh Class B）患者應降低 Suzetrigine 的劑量，因為這些患者的 Suzetrigine 及其活性代謝物暴露量會增加，可能導致不良反應。
    • 輕度肝功能不全 (Child-Pugh Class A) 患者的劑量與肝功能正常者相同.
  • 腎功能不全： eGFR < 15 mL/min 的腎功能不全患者禁用 Suzetrigine，因為對此類患者的藥物代謝動力學影響尚不清楚。
  • 懷孕與哺乳：目前尚無足夠的數據評估 Suzetrigine 在孕婦中的使用風險。動物研究顯示，在懷孕初期或器官形成期給予 Suzetrigine，可能會影響著床和妊娠維持。同時，目前尚不清楚 Suzetrigine 是否會分泌到母乳中，因此哺乳婦女應謹慎使用。
  • 荷爾蒙避孕藥：使用含有左炔諾孕酮（levonorgestrel）或炔諾酮（norethindrone）荷爾蒙避孕藥者，在使用 Suzetrigine 期間以及停藥後 28 天內，應使用額外的非荷爾蒙避孕措施，或考慮其他避孕方式。因為 Suzetrigine 可能會降低這些荷爾蒙避孕藥的藥效。
  • 其他藥物交互作用：Suzetrigine 是 CYP3A 的誘導劑，可能降低與之併用之敏感性 CYP3A 受質藥物的血中濃度，因此併用時應注意這些藥物的劑量調整。


注意事項


雖然 Suzetrigine 在臨床試驗中顯示出良好的安全性和有效性，但仍需進一步研究其在長期使用下的安全性和在其他類型疼痛中的療效。由於 Suzetrigine 是一種相對較新的藥物，醫師在使用時應仔細評估患者的狀況，並密切監測其療效和不良反應。


個人看法

  1. 主場：從作用機轉來看，Suzetrigine 特別聚焦於週邊神經主導的疼痛，除了急性術後疼痛以外，神經病變疼痛如皰疹後神經痛，以及與慢性發炎相關的疼痛（像是膝關節炎），或許都是未來 Suzetrigine 的擅場。
  2. 優勢：就安全性來說，Suzetrigine 的專一性避開了類鴉片藥物和非選擇性鈉離子通道抑制劑的副作用與風險，應當會有更大的運用空間。
  3. 限制：不過 Suzetrigine 的專一性本身也將成為他的限制，如果疼痛的來源是中樞神經，例如中風後疼痛（post-stroke pain）或是中樞神經過敏感化（central sensitization），那就超過了 Suzetrigine 的守備範圍。


結論


Suzetrigine 是個值得關注的止痛新藥，可能可以用較少的副作用、較低的成癮性，達到接近類鴉片藥物的療效。我很好奇也很期待它的臨床應用！


參考文獻

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